Research Project

1. Significance of pancreatic β-cell biology research​ ​   β細胞生物学研究の意義

 

The number of people with diabetes worldwide is estimated to be 422 million in 2017. One in 11 is considered to be diabetic and patients with diabetes will continue to increase (IDF Atlas, 2017). The number of people with diabetes in Japan and the number of people considered as a pre-diabetes state are both estimated to be 10 million (National Health and Nutrition Survey by the Ministry of Health, Labor and Welfare, 2016). Diabetes is caused by an increase in glucose concentration in blood, that is, blood sugar level. In addition to the influence of hyperglycemia itself, it can damage to peripheral blood vessels, which causes various disorders in organs such as nerves, retina and kidney.

 

全世界の糖尿病罹患者数は、2017年で4億2500万人と推定され、11人に1人が糖尿病患者と考えられており、今後も増え続けると予想されています（IDF Atlas, 2017）。また、日本の糖尿病有病者数と糖尿病予備群とみなされる人の数は、いずれも1,000万人と推計されています（平成28年厚労省国民健康・栄養調査）。糖尿病は、血液中のグルコース濃度、つまり血糖値の上昇により発症し、高血糖そのものによる影響のほか、末梢血管の障害により、神経、網膜、腎臓などの臓器に様々な障害をきたします。

 

 

At present, insulin is considered to be the only hormone that acts on various organs to reduce blood sugar levels directly. Moreover, cells that secrete physiologically meaningful insulin are found only in β-cells in the islets of Langerhans of the pancreas. These β-cells sense blood glucose levels as they rise, and lower blood glucose levels by secreting insulin. Deficiency of β-cells for a variety of reasons directly results in reduced secretion of insulin, elevated blood sugar levels and diabetes. As such, insulin is a very important hormone and has been the subject of much researcher's interest, and since discovery of insulin by Banting et al. (1923 Nobel Prize in Medicine and Physiology), some of the studies on insulin led to the Nobel Prize (1958 Nobel Prize in Chemistry: Sanger, 1964 Nobel Prize in Chemistry: Hodgkin, 1977 Nobel Prize in Medicine and Physiology: Yalow, 1984 Nobel Prize in Chemistry: Merrifield).

 

現在のところ、様々な臓器に作用して直接血糖値を下げる効果を持つホルモンは、インスリンのみと考えられています。そして、生理的に意味のある程度にインスリンを分泌する細胞は、膵臓のランゲルハンス島にあるβ細胞しか見つかっていません。このβ細胞は、血糖値が上昇するとそれを感知して、インスリンを分泌することにより、血糖値を下げます。糖尿病の直接の原因は、様々な理由により、このβ細胞の働きが悪くなり、インスリン分泌が低下することです。インスリンが分泌低下すると、血糖値が下がらなくなるので、糖尿病になるのです。このようにインスリンは大変重要なホルモンであるため、多くの研究者の興味の対象となっており、Bantingらによるインスリンの発見以降（1923年ノーベル医学生理学賞）、インスリンを対象とした研究のいくつかはノーベル賞につながっています（1958 年ノーベル化学賞: Sanger、1964 年ノーベル化学賞: Hodgkin、1977 年ノーベル医学生理学賞: Yalow、1984 年ノーベル化学賞: Merrifield）。

 

 

The molecular mechanism of insulin expression in pancreatic β-cells was vigorously studied in the 1990s. Insulin is expressed from the gene for insulin. The promoter that control insulin gene expression was studied first, and three important regions in the insulin promoter were identified (Sharma, 1995). Artificial mutations in this part have been shown to reduce insulin expression (Nishimura, 2005). Next, three transcription factors were identified that can bind to this region and induce insulin expression. As a result of functional analysis of these transcription factors, interestingly, we and other researchers found that these transcription factors are important for not only the expression of insulin in pancreatic β cells, but also the development, differentiation and maturation of β-cells in the fetal and neonatal pancreas. We have been analyzing MafA, one of these three transcription factors (Olbrot 2002, Nishimura 2006,Nishimura 2008, Nishimura 2009), and found that MafA is important for maintaining homeostasis of mature β-cell. Without MafA expression, β-cells lose their identity and become nonfunctional (Nishimura 2015a). 

 

膵β細胞でインスリンが作られる過程は、1990年代に精力的に研究されました。インスリンは、インスリンの遺伝子から作られます。まずインスリンの遺伝子発現をコントロールする領域が研究され、プロモーター上の3つの重要な部分が同定されました（Sharma, 1995）。この部分に人工的な変異を加えると、インスリンの発現が低下することが確認されています（Nishimura, 2005）。次にこの部分に結合して、インスリンを発現させる３つの転写因子が同定されました。それら転写因子の機能解析の結果、興味深いことに、これら転写因子は膵β細胞におけるインスリンの発現だけでなく、胎児期や新生児期の膵臓でβ細胞が作られる過程に重要であることが分かってきました。私たちはこの３つの転写因子のうちの１つである、MafAについて解析を進めてきました（Olbrot 2002、Nishimura 2006、Nishimura 2008、Nishimura 2009）。現在では、MafAはβ細胞の恒常性の維持にも重要であり、MafAがなくなると、β細胞はその性質を大きく変化させてしまうことが分かっています（Nishimura 2015a）。

 

 

2. Elucidation of pancreatic β cell impairement mechanism in diabetes  β細胞障害メカニズムの解明

 

For lifestyle-related diseases in a society with a declining birth rate and an increasing aging population, it will be important to understandthe pathological conditionbefore clinical manifestations appear, and to provide preemptive care that intervenes before onset. For diabetes, early diagnosis of pre-diabetic condition and establishment of early treatment will be very important. We mentioned earlier that the direct cause of diabetes is the impairment of insulin-secreting β-cells in pancreas. What mechanism does this impairment occur with?

 

少子高齢化社会における生活習慣病に対しては、臨床症状などの異常が現れる前に病態を把握し、発症前に介入する先制医療が重要と考えられます。糖尿病に関しては、前糖尿病状態の早期診断、早期治療法の確立が、極めて大切です。糖尿病の直接の原因は、インスリンを分泌する膵β細胞の障害であることを先に述べました。この障害は、どのようなメカニズムで発生するのでしょうか。

 

 

Type 2 diabetes, which is a major component of diabetes, is thought to develop as pancreatic β-cells become “fatigued” and insulin secretion declines, mainly due to increased peripheral insulin resistance. However, this mechanism is not clear enough. To elucidate the pathogenesis of type 2 diabetes, 1390 related loci have been reported based on the results of 107 genome-wide association studies so far (NHGRI-EBI GWAS Catalog). However, it is not elucidated as to how these identified gene polymorphisms are involved in the onset of diabetes. 

 

糖尿病のうちの多くを占める2型糖尿病は、主に末梢のインスリン抵抗性の増大により膵β細胞が「疲弊」し、インスリン分泌が低下することにより発症すると考えられています。しかしながら、そのメカニズムは十分明らかになってはいません。２型糖尿病の病態を解明するため、これまでに107件のゲノムワイド関連解析結果から、1390の関連遺伝子座が報告されています（NHGRI-EBI GWAS Catalog）。しかし、同定されたこれらの遺伝子多型が、どのようにして糖尿病の発症に関わるのかについては不明な点が多く、まだ知られていないメカニズムが存在する可能性があります。

 

 

In order to elucidate this mechanism, we analyzed pancreatic β-cells in various states by genetic lineage tracing study, and found that the expression of MafA rapidly declines in β-cells in diabetes, resulting in lost identity of β-cells. We successfully showed that β-cells can survive while changing their properties, instead of killing themselves in diabetes (Nishimura 2015a, Nishimura 2015b). This property is still being studied as "plasticity of pancreatic β-cells". These results suggest that property of β-cells may be changed in the pancreas of patients with diabetes or pre-diabetes. More importantly, these altered β-cells may revert to the functional β-cells. Data from basic and clinical research have shown that endogenous insulin secretion in diabetic patients can be improved, at least in the early stages (Kosaka 1980, Wang 2014).

 

私たちはこのメカニズム解明のため、genetic lineage tracingという研究手法を用いて、様々な状態の膵β細胞を解析しました。その結果糖尿病の膵β細胞では、MafAの発現がいち早く低下して、「β細胞がβ細胞ではいられなくなる状態」になることが分かってきました。つまり糖尿病では、β細胞が死滅するのではなく、その性質を変化させながら、β細胞が生き延びている状況を捉えることに成功しました（Nishimura 2015a、Nishimura 2015b）。この性質は『膵β細胞の可塑性』として、現在も研究されています。つまり上記の多くの糖尿病有病者、あるいは糖尿病予備群とみなされる人の膵臓では、β細胞の性質が変化している可能性があると考えられます。さらに重要なことに、これら性質の変化したβ細胞は、元の正常なβ細胞に戻る可能性があるということです。基礎研究や臨床から得られるデータからは、少なくとも糖尿病早期であれば、罹患者における内因性のインスリン分泌が改善し得ることが、証明されています（Kosaka 1980、Wang 2014）。

 

 

Therefore, we aim at the following by future research of pancreatic β-cellbiology.

 

1) Analysis of pancreatic β-cellimpairment mechanism

We are trying to elucidate the mechanism of β-cellimpairment by analyzing the properties of the damaged β-cellin detail. We will clarify the nature of impaired β-cell in diabetes compared to normal β-cell by comprehensive gene expression analysis and clarify the cause of the disorder.

 

2) Identification of biomarkers reflecting the early stage of β-celldysfunction

Identification of blood and urine biomarkers that can diagnose the functional decline of β-cellbefore onset of diabetes using the results of 1) can lead to early diagnosis of diabetes, which can contribute greatly to the promotion of human health. It can also prevent the onset of diabetes and its complications in people with pre-diabetes, prolong the healthy life span and suppress the related medical expenses.

 

3) Development of preemptive medical treatment for diabetes

Using various tools we developed so far (Nishimura 2013, Nishimura2015c,Nishimura 2018), we are searching for small molecules that can reverse impaired β-cells to the functional β-cells.

 

 

そこで私たちは、今後の膵β細胞生物学の研究により、以下を目指しています。

 

１）膵β細胞障害メカニズムの解析　

　まずは、上記の障害された膵β細胞の性質を詳しく解析することにより、膵β細胞障害メカニズムの解明を試みています。つまり正常のβ細胞と比べて、糖尿病における障害されたβ細胞がどのような性質であるかを、網羅的遺伝子発現解析などにより明らかにして、その障害の原因を解明します。

 

２）膵β細胞障害早期を反映するバイオマーカーの同定

　１）の解析結果を利用して、糖尿病の発症前に、膵β細胞の機能低下を診断可能な血中・尿中バイオマーカーを同定できれば、糖尿病の早期診断が可能となり、健康診断などを通じて、人類の健康の増進に大いに貢献すると考えられます。またそれは、糖尿病予備群に属する人々の糖尿病発症やその合併症の予防が可能となり、健康寿命の延長や、関連する医療費の抑制が可能となります。

 

３）糖尿病に対する先制医療の開発

　これまでに開発してきた様々なツール（Nishimura 2013、Nishimura2015c、Nishimura 2018）を用いて、上記のような性質の変化したβ細胞を、元の正常なβ細胞に戻す低分子化合物を探索しています。